La fundación oficial de la ciudad ocurrió el 8 de diciembre de 1812, aunque ya existía un asentamiento poblacional en este sitio desde finales del siglo xvii y algunos asentamientos de madereros en sus alrededores casi desde la conquista de América. Fue fundado por Don Juan Caballero.
En esta fecha, se construyó una pequeña ermita y se celebró la primera misa. A partir de ese entonces la población experimentó un rápido crecimiento y desarrollo. El 3 de junio de 1817 fue creada la Capitanía y en 1822 el Ayuntamiento.
Esta prosperidad condujo a su separación de Santa Clara con la creación de la primera Tenencia de Gobierno como cabecera de la nueva jurisdicción de Sagua La Grande y el otorgamiento del título de «Villa de la Purísima Concepción de Sagua La Grande» en 1866 por la reina Isabel II de España.La ciudad no fue muy afectada por las guerras de Independencia, lo que condujo a un acelerado desarrollo económico en la segunda mitad del siglo xix y principios del xx, período en el que se construyeron elegantes edificaciones y obras públicas como el primer alcantarillado de Cuba (1853), uno de los primeros ferrocarriles de la isla y el acueducto (1893). Este desarrollo condujo a que esta ciudad fuera a la delantera en muchos aspectos de la vida social y económica. Algunas de las primicias de Sagua la Grande fueron la construcción del primer buque de vapor cubano en 1849; la redacción del primer poema romántico en Cuba por Francisco Poveda y Armenteros; la publicación del primer periódico científico editado fuera de la capital cubana, "El eco científico de Las Villas" (1883), el desarrollo del primer movimiento reformista de alcance nacional para enfrentar la crisis económica de la década de 1880; la fundación del primer colegio laico de Cuba, "Luz y Verdad", en 1886 por Juan J. de Garay; la instalación de la primera red telefónica del centro de Cuba en 1892 (lo que la convirtió en la cuarta ciudad cubana dotada de telefonía); la constitución del primer partido político fundado al finalizar la dominación española, Partido Democrático Sagüero, el 14 de diciembre de 1898;y la fundación del primer centro de enseñanza preescolar en Cuba por Francisco P. Machado. Fui igualmente una de las primeras ciudades cubanas en disponer de energía eléctrica.
Este desarrollo continuó hasta la década de 1920 en la que se vio afectada por la crisis por la que atravesaba la nación. Aun así, en la década de los 1950 era una importante ciudad desde el punto de vista económico, concentrando gran parte de la industria del centro de Cuba. Durante la República era considerada la segunda ciudad industrial de la isla de Cuba.